Agradezco a la Lic. Amalia Dellamea del Centro de Divulgación Científica de la Facultad de Farmacia y Bioquímica de la Universidad de Buenos Aires, el envío de la siguiente nota, para su publicación.
TABAQUISMO: COMO SI FUERA POCO…. ADEMÁS DE LA NICOTINA, LA COTININA
Por Luis Vasta *
Centro de Divulgación Científica
Facultad de Farmacia y Bioquímica
Universidad de Buenos Aires
Una investigadora argentina estudió los efectos de la cotinina, uno de los alcaloides del tabaco y metabolito de la nicotina - Los estudios experimentales en ratas mostraron que en el largo plazo la cotinina produce daños metabólicos y vasculares significativos - Debido a su duración en la sangre, la cotinina es un indicador de cesación del hábito de fumar – En el mismo trabajo de tesis puso a punto un método para aislar cotinina el cual permite cuantificar este compuesto tanto en sangre como en orina -
Como fumo demasiado
mi voz se empieza a quebrar,
sueno tan desafinado
si-do-re-mi-fa-sol-la.
Vivo del cáncer a un paso
sin hacerles caso
a los que me dicen:
“Eh, Sabina”
ten cuidado con la nicotina.
No me des vitaminas, no,
dame fuego y rock and roll.
Fragmento de la letra de “Eh, Sabina”, Joaquín Sabina, 1983, del álbum Ruleta rusa)
Desde siempre se ha responsabilizado a la nicotina de gran parte de los daños que provoca el tabaco sobre la salud. Pero, los conocimientos actuales permiten postular que esa villanía no le pertenece en carácter de exclusividad. Otras sustancias presentes en el tabaco podrían también ser las malas de esta película. De allí que se podría sugerir al poeta popular español Joaquín Ramón Martínez Sabina (más conocido como Joaquín Sabina, a secas) que, entre las sustancias que consumía en exceso y a las que hace referencia prolijamente en la canción que precede el texto de esta nota, incluya también a la cotinina.
El tabaco, originario de América, pertenece a la especie botánica Nicotiana tabacum. Para los pueblos americanos precolombinas fumar tabaco era una costumbre religiosa, medicinal y ceremonial. Los efectos estimulantes adjudicados se debían a su principal alcaloide: la nicotina. Sin embargo, aunque es éste el alcaloide predominante, en dependencia de las formas de tratamiento industrial y las modalidades de uso del tabaco, en su humo de combustión puede encontrarse una frondosa miríada de sustancias. La nicotina lleva ese nombre por quien fuera el embajador de Francia en Portugal, Jean Nicot (Ver Recuadro 1).
El modo de uso habitual, como es fumar cigarrillos, cigarros o pipa, favorece la introducción en el organismo, principalmente sobre las vías respiratorias, de otras sustancias responsables de los efectos tóxicos, irritantes y cancerígenos, además de la nicotina. Tan así es que más de 4.000 productos tóxicos fueron aislados de la hoja de tabaco, como alquitrán, benzopireno, monóxido de carbono, nitrosaminas cancerígenas, elementos metálicos y radiactivos, por solo mencionar algunos, además como ya fue dicho, de la nicotina (Ver Recuadro 2).
“La nicotina, a través de una de sus vías metabólicas, se transforma en cotinina. Este metabolito es más duradero en la sangre que aquella, motivo por el cual decidimos estudiarlo”, explica la doctora Adriana H. Sassone, bioquímica, docente de la Cátedra de Toxicología y Química Legal de la Facultad de Farmacia y Bioquímica de la UBA. La tesis doctoral de Sassone está referida a la investigación experimental en ratas de los efectos bioquímicos, histopatológicos y ultraestructurales que provoca este compuesto, además de la puesta a punto de la metodología para determinar cotinina en la sangre.
“Como ya se dijo, la cotinina es un metabolito de la nicotina; pero no se produce la vía metabólica inversa, es decir que la cotinina no se transforma en nicotina”, aclara la investigadora.
La nicotina, luego de ser absorbida permanece en sangre entre 1 ½ a 2 horas. Se metaboliza, principalmente en el hígado, para transformarse en un 70-80% a cotinina. Finalmente es eliminada por el riñón. La cotinina tiene una vida media más prolongada, de unas 30 horas, y por esto es fuertemente sospechada de ser la responsable de algunos efectos que hasta ahora eran atribuidos exclusivamente a la nicotina”, continúa Sassone.
¨El método que utilizamos fue adaptado en nuestra cátedra de la Facultad ¨, explica la investigadora. La técnica empleada se denomina por sus siglas en inglés HPLC (high performance liquid chromatography, o cromatografía líquida de alta resolución, en español) y permite, previa extracción y purificación, aislar la sustancia (Ver Recuadro 3). Para la realización de la tesis doctoral, también fueron efectuados estudios con ratas Sprague Dawley con el fin de analizar los efectos que exhibe la cotinina en el largo plazo y compararlos con los que produce la nicotina.
Los resultados obtenidos son concluyentes sobre el metabolismo de los hidratos de carbono, pues produce hiperglucemia; lo que convierte al hábito de fumar en un importante factor de riesgo para el desarrollo de diabetes tipo II. También, en muestras de tejido de los roedores se observó que desarrollaban un fenómeno inflamatorio en los vasos sanguíneos, denominado vasculitis.
“El cambio histopatológico básico encontrado en ratas tratadas crónicamente con dosis elevadas de cotinina es la vasculitis de arteriolas y capilares en diversos tejidos. Este cambio no ha sido observado en las ratas tratadas con nicotina en el mismo período. Estos resultados son consistentes con la vasculitis observada en fumadores, por lo que se sugiere la participación de la cotinina en las alteraciones vasculares inducidas por el tabaquismo. Además, las observaciones coinciden con la vasculitis hallada en fumadores y en sujetos que utilizaron parches de nicotina”, señala Sassone en las conclusiones de su tesis doctoral.
Para concluir, “la cotinina participaría tanto en la hiperglucemia inducida por el tabaquismo como en las alteraciones vasculares observadas en fumadores”, continúa la investigadora. “La cotinina, además, puede ser considerada un interesante biomarcador de utilidad en orina y sangre para efectuar controles en pacientes que se encuentren en tratamiento de cesación tabáquica”.
“Este conocimiento implica un adelanto al poder establecer el papel que desempeña uno de los principales metabolitos de la nicotina en las alteraciones que se le atribuyen a ésta última y plantea la necesidad de ampliar la investigación en experiencias futuras como, por ejemplo, la posible acción de la cotinina sobre la fertilidad”, finaliza Sassone
Recuadro 1
Breve historia del tabaco
El humo de las hojas de tabaco se inhala en América desde hace más de 2000 años. Se hizo conocido para los europeos con la llegada en 1492 de los conquistadores a los territorios de los arahuacos, en las Antillas. Hay registros de que varias etnias americanas lo utilizaban. Los mayas, por ejemplo, lo empleaban con fines religiosos y políticos, así como medicinales ya que le atribuían propiedades sanativas contra el asma, la fiebre, las mordeduras de algunos animales, problemas digestivos y enfermedades de la piel. Empleaban el tabaco en grandes celebraciones, para sellar alianzas bélicas o suscribir acuerdos de paz. Por su parte, los aztecas, que llamaban al tabaco yetl, lo usaban como sustancia medicinal, narcótica y embriagante.
También existen datos que lo empleaban las comunidades originarias que habitaban los territorios de la actual Venezuela. Registros históricos señalan que para mediados del siglo XVI, la comunidad ixoqui, de Canadá, fumaba tabaco. Para 1558, el cosmógrafo francés André Thevet refería que en el actual territorio de la República Federativa de Brasil se designaba al tabaco con el nombre de petún.
Ya para 1510 habían sido llevadas a España las primeras semillas de tabaco. Y a fines del siglo XVI su uso se había extendido a casi todos los rincones del mundo, dado que los marinos europeos lo habían llevado a los países orientales, al África, etcétera.
El consumo de tabaco en Europa adquirió aceptación social gracias al embajador francés en Portugal, Jean Nicot de Villemain (1530-1600). Fue él quien hizo acceder a este producto a la reina Catalina de Médici, dado que sufría de frecuentes migrañas. Catalina, esposa de Enrique II, lo consumía en forma de “rapé”, polvo de tabaco que se inhala nasalmente. Así se popularizó en las cortes y la nobleza, ya que “supuestamente” había curado a la reina de sus dolencias.
En honor a Nicot, el naturalista sueco Carlos Linneo propuso en 1753 adjudicarle el nombre genérico de Nicotiana. De allí, entonces, que la planta productora de tabaco se denomine Nicotiana tabacum.
(Información tomada de Rubio Monteverde, H. y Rubio Magaña, A. “Breves comentarios sobre la historia del tabaco y el tabaquismo”, Rev Inst Nal Enf Res Mex, Vol. 19, número 4, 2006)
Recuadro 2
Principales componentes químicos del humo del tabaco
Las sustancias químicas contenidas en las hojas de tabaco son las precursoras de las más de 4.000 sustancias que aparecerán en el humo de combustión. (…)
Algunos de los componentes identificados en la fase gaseosa son: CO, CO2, acetona, acetonitrilo, acetileno, NH3, dimetilnitrosamina, HCN, metano, propano, piridina, metil clorhidrato, metil furano, NOx, nitrosopirrolidina, propionaldehido, 2-butano, 3-vinilpiridina, etc.
De la fase de partículas se han aislado: nicotina, anilina, benzopireno, hidracina, naftalina, metil naftalina, metil quinolinas, NNK, fenol, pireno, quinolona, tolueno, “brea”, 2-naftilamina, 4- aminobifenilo, etc.
(Información tomada de Martín Ruiz, A., Rodríguez Gómez, I., Rubio, C., Revert, C. y Hardisson, A. “ Efectos tóxicos del tabaco”, Rev Toxicol, (2004) 21:64-71)
Recuadro 3
Determinación de cotinina por HPLC (high performance liquid chromatography)
Etapas
Acondicionamiento de las columnas de extracción en fase sólida (fase reversa- C18).
Siembra de muestra: 1 ml de plasma u orina+1 ml de hidróxido de sodio (NaOH) al 2%.
Lavado.
Secado.
Elución con diclorometano.
Evaporación.
Resuspensión en 1 ml de fase móvil.
El desarrollo del método de determinación de cotinina fue publicado en:
López CM, Sassone AH, Rodriguez Girault ME, Lenzken CS, Villaamil Lepori EC, Roses OE. "Quantification of cotinine in plasma and urine by HPLC", Journal of Liquid Chromatography and Related Technologies, 2004; 27 (15): 2371-2379
TEXTO COMPLEMENTARIO
(Destinado a publicaciones especializadas o semiespecializadas)
CONCLUSIONES DE LA TESIS
La cotinina permanece en el plasma de los fumadores durante tiempos prolongados. Diversos autores han descripto que en el fumador su concentración aumenta gradualmente a medida que transcurre el día hasta alcanzar un máximo al finalizar la jornada y persiste durante la noche. Esto se debería a que la cotinina es eliminada primariamente por una ruta no renal y sufre una extensa reabsorción glomerular
De los resultados obtenidos se postula que:
- el incremento de glucemia provocado por el tratamiento a largo plazo con cotinina podría deberse a un estímulo de la glucogénesis hepática, liberación de adrenalina y/o noradrenalina y el incremento consecuente de la movilización de reservas energéticas del tejido adiposo y músculo aumentando la producción de glucosa.
- la hiperglucemia inducida por la administración de cotinina sería la responsable de producir los daños sobre las células endoteliales con la consecuente alteración de la homeostasis de la pared vascular.
Los resultados surgidos de los estudios con ratas Sprague Dawley adultas para desarrollar un método de cuantificación de cotinina en plasma, estudiar la toxicocinética y los efectos de la administración a largo plazo (120 días) de cotinina y nicotina que recibieron ambos compuestos permiten concluir que:
- El método de HPLC desarrollado es preciso, específico, consistente y confiable
- El modelo experimental utilizado resultó efectivo para poner de manifiesto, por primera vez, en ratas Sprague Dawley el síndrome de retirada de la nicotina y de la cotinina a altas dosis después de 120 días de tratamiento.
- Por primera vez se comunica que los niveles basales de glucosa plasmática aumentaron en un 100% y un 75% en los grupos tratados con cotinina a diferentes dosis, y en un 34% en el grupo tratado con nicotina luego de los 120 días de tratamiento. En consecuencia, la cotinina podría ser la responsable del aumento de los niveles de glucemia observado en fumadores, los que son dosis dependientes.
- La cotinina estimularía la médula adrenal
- El modelo experimental aquí desarrollado es adecuado para estudiar las alteraciones vasculares.
- El cambio histopatológico básico encontrado en ratas tratadas crónicamente con dosis elevadas de cotinina es la vasculitis de arteriolas y capilares en diversos tejidos. Este cambio no ha sido observado en las ratas tratadas con nicotina en el mismo período.
- Los resultados experimentales son consistentes con la vasculitis observada en fumadores, por lo que se sugiere la participación de la cotinina en las alteraciones vasculares inducidas por el tabaquismo. Estos resultados son consistentes con la vasculitis observada en fumadores y en sujetos que utilizaron parches de nicotina.
Consecuentemente, se sugiere la participación de la cotinina tanto en la hiperglucemia inducida por el tabaquismo como en las alteraciones vasculares observadas en fumadores.
(Fragmentos tomados de Sassone, Adriana H., “Estudio de las alteraciones bioquímicas, histopatológicas y ultraestructurales producidas por la administración oral a largo plazo de cotinina en ratas. Comparación con nicotina”. Tesis doctoral. Cátedra de Toxicología y Química Legal. Facultad de Farmacia y Bioquímica. Universidad de Buenos Aires, 2009)
* Luis Vasta es médico. Actualmente cursa el segundo año de la Carrera Bianual de Especialización en Periodismo Médico, especialidad dictada por la Sociedad Argentina de Periodismo Médico (SAPEM), dependiente de la Asociación Médica Argentina (AMA). Colabora con el Centro de Divulgación Científica de la Facultad de Farmacia y Bioquímica de la Universidad de Buenos Aires (CDC-FFyB).
* La edición textual fue realizada por Amalia Beatriz Dellamea del CDC-FFyB.-
